广医牵头的专家团队发现新的癫痫致病基因
近日，由广州医科大学廖卫平教授领衔的中国癫痫基因1.0项目在期刊The American Journal of Human Genetics发表了最新研究成果Variants in the EP400 gene, encoding a chromatin remodeler, cause epilepsy with neurodevelopmental disorders。该研究发现了新的癫痫和神经发育障碍致病基因EP400。该研究同时展示了医学遗传学领域最新理论，即基因依赖学说，揭示了基因依赖特性决定表型严重程度和预后关键机制，在医学遗传学理论上取得新进展。
癫痫和神经发育障碍是一组严重影响患者生活质量的神经系统疾病，其与人类生命的早期发育密切相关。临床上，一部分病人表现为癫痫伴神经发育障碍，而另外一些病人仅表现为癫痫或神经发育障碍等其它异质的表型。这种表型异质性的机制尚不清楚，不能用传统孟德尔遗传学“有”或“无”的遗传理论解释。该研究基于基因量依赖学说，阐明了这种表型异质性的机制，为临床基因诊断和发现新致病基因提供了重要的理论基础。
临床上，一些基因变异可导致难治性的癫痫脑病，且病情具有进行性的特点。而一些基因变异可导致自限性的癫痫。有关难治性癫痫及癫痫的预后机制不明确。该研究的大部分病人表现为早发的神经发育障碍和癫痫，但癫痫具有发作不频繁、非进行性，并且对抗癫痫药物反应良好的特点，这与癫痫性脑病的癫痫发作特征不同。该研究发现在不同时期生命对基因的依赖、需求不同，发育依赖的神经元特异性表达模式是决定癫痫是否难治或预后的重要因素。EP400在发育中的大脑和细胞分化过程中高度表达，在早期主要表达在抑制性神经元，而在成熟期则主要表达在兴奋性神经元。故随着年龄的增长，智力障碍持续而癫痫预后良好。这种发育依赖的神经元表达模式解释了癫痫的预后特点，为疾病的转归提供了新的见解，有助于疾病的预后判断和临床治疗。
该研究从中国癫痫基因1.0项目中的癫痫伴有发育障碍病人的多中心队列中鉴定了12例携带EP400变异的病人。聚类分析显示EP400的旁系同源基因多与神经发育障碍相关。使用了果蝇和斑马鱼模型为进一步验证EP400与疾病的关联。敲低EP400的果蝇和斑马鱼模型复现了病人的癫痫和神经发育障碍表型。转录组分析显示EP400缺陷导致84个癫痫/NDD相关基因表达失调，其中包括11个高度剂量敏感的基因。这些发现为揭示EP400导致癫痫的机制提供了新的线索。
该研究是中国癫痫基因1.0项目的重要组成部分，由广州医科大学廖卫平教授领衔，国内多家医院、研究机构的专家团队共同合作完成，并得到多家基因公司的协助。博士研究生罗胜、王鹏宇以及周鹏医师为共同第一作者，廖卫平教授和孟珩教授为共同通讯作者。
